作者言：

据相关研究显示，多囊卵巢综合征（PCOS）发病率近年来呈上升趋势，目前发病机制尚未明确，该疾病涉及糖代谢、蛋白质、神经内分泌等多个方面异常情况，患者临床表现具有多种多样的特点，治疗方式难以统一。临床流行病学对病因进行调查，发现其发病因素与遗传、神经内分泌、心理因素、饮食及环境等具有密切相关性，应早期对发病相关因素进行分析，实施有效的措施，预防不良情况发生。

临床流行病学调查还显示 30% ~75%的 PCOS 患者存在超重或肥胖，另外有一部分患者属于非肥胖型（甚至是消瘦型）多囊卵巢综合征。今天分享案例为非肥胖型多囊（消瘦型）多囊卵巢综合征。

多囊卵巢综合征的简介：

多囊卵巢综合征(PCOS)于1935年被首次报道，主要表现为青春期少女和育龄妇女内分泌紊乱和代谢障碍综合征，可严重影响患者尤其是育龄期女性的生理、心理健康。在我国汉族19～45岁育龄妇女中的PCOS发病率为5-10％ 。

PCOS典型的临床表现：月经稀发或闭经、不孕、多毛及卵巢多囊样改变，部分病人有痤疮及黑棘皮症。

PCOS典型内分泌特征：高雄激素血症、血浆LH水平增高、LH/FSH值增高（常常＞2）；且常常伴有显著的代谢异常：包括肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、代谢综合征等。严重影响患者的生命质量、生育及远期健康。

诊断及诊断标准：

因临床表型的异质性，诊断标准存在争议。国际上先后制定 NIH、鹿特丹、AES 等多个诊断标准，目前采用较多的是鹿特丹标准；2018年《中国多囊卵巢综合征的诊疗指南》提出——月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件。月经稀发或闭经的判断标准：初潮2～3年不能建立规律月经；闭经—停经时间超过3个以上；月经周期或≥6个月；月经稀发——即周期≥35天及每年≥3个月不排卵者。注意月经规律并不能作为判断有排卵的证据。

需要结合基础体温（BBT）、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法有助于判断是否有排卵）。另外，再符合下列2项中的一项，即可诊断为PCOS：

a) 高雄激素的临床表现或高雄激素血症。其临床表现如下：

• 痤疮：（复发性痤疮，常位于额、双颊、鼻及下颌等部位）。

• 多毛：（上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发）。

• 雄激素水平升高的生化指标：总睾酮、游离睾酮指数或游离睾酮高于实验室参考正常值。(需要注意在月经周期的第3～5天检查，包括睾酮、雌二醇、催乳素、LH和FSH。同时检查游离睾酮、雌酮和胰岛素水平。如果月经周期不规则，不能确定抽血时间的时候，先做一个B超，可在B超检查没有见到优势卵泡，也就是最大卵泡直径小于10mm的时候，抽血检查)。

b) 超声表现为卵巢多囊改变（PCO）：超声提示一侧或双侧卵巢直径 2~9mm 的卵泡≥12 个，和（或）卵巢体积≥10ml。

其中PCO的检查——超声检查前应停用口服避孕药至少1个月，在月经规则患者中应选择在月经周期第3天~第5天检查；稀发排卵患者若有卵泡直径>10mm或有黄体出现，应在下个周期进行复查，无性生活者,可选择经直肠超声检查，其他患者选择经阴道超声检查。

具备上述PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病（先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等）和引起排卵异常的疾病（高泌乳素血症，卵巢早衰和垂体或下丘脑性闭经，甲状腺功能异常等）才能确定诊断。也就是说PCOS的诊断是排除性诊断。

按照多囊卵巢综合征的诊断标准，可以将PCOS分为：高雄合并排卵功能障碍、高雄合并卵巢多囊样改变、排卵障碍合并卵巢多囊样改变，以及三个诊断标准都存在的PCOS表型。

主要差别：月经不规律的情况、不孕率存在差异。传统上，认为较为严重的多囊卵巢综合征：既有高雄激素，又有卵巢多囊样改变和排卵功能障碍的患者，月经紊乱和不孕率的发生率均较高。育龄期PCOS患者的代谢综合征和胰岛素抵抗发病率类似。

PCOS内分泌和代谢特征

首先是PCOS代谢风险增加在育龄期主要引起生殖紊乱，主要影响经期紊乱、多毛、性激素紊乱、不孕；随着年龄增加，代谢紊乱的风险增加，妊娠并发症、生活质量下降、糖尿病、心血管疾病、癌症风险增加。

PCOS机体代谢异常引发多种疾病，影响长期生活质量。

总结起来，其代谢效应主要表现为高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖耐量受损、血脂异常，腹型肥胖，超重/肥胖，高血压、内皮功能紊乱、脂肪肝等。

有研究显示：1.引起PCOS代谢异常的通路包括（1） 糖酵解、脂解、蛋白水解、尿素合成途径被促进。（2） 三羧酸循环、生酮途径被抑制。

2.肥胖、卵巢多囊样改变、高雄激素血症、代谢综合征、高血压和高脂血症均随年龄增加而增加。

查阅PCOS相关文献发现，对肥胖型PCOS研究报道的比较多，但对非肥胖型PCOS研究报道比较少。有研究显示非肥胖的PCOS患者主要表现为下丘脑一垂体一卵巢轴（HPO轴）功能紊乱，患者具有更高的FSH、LH水平及LH／FSH，而不伴有IR的生化特征。主要引起月经紊乱，不排卵或稀发排卵，最终导致不孕，因此，非肥胖PCOS患者治疗应着重调整HPO轴的功能，恢复正常月经、有生育需求者帮助促排卵指导受孕。而肥胖的PCOS患者主要表为现胰岛素抵抗引起的高雄激素血症为主，以及血脂紊乱致远期心血管病风险增高等。因此，运动减轻体质量和改变生活方式至关重要，是减轻IR的一个重要途径；同时辅以胰岛素增敏剂降低体内的胰岛素及血糖，恢复卵巢排卵功能及增加卵巢对促排卵的敏感性，并减缓远期健康威胁。根据PCOS患者的临床和生化体征，治疗应个体化。

有据一项社区调查研究显示，中国PCOS代谢综合征的发生率：PCOS和非肥胖PCOS患者代谢综合征（ATPIII2005）发生率分别为19.1%和14.7。

非肥胖的PCOS患者：主要问题为不孕症和月经失调。对于非肥胖PCOS患者重点进行内膜保护相关的干预治疗。

与非肥胖的PCOS患者相比，肥胖的患者代谢异常比例增高（代谢综合征、胰岛素抵抗、高血压和高脂血症）。应重点加强体重和代谢问题上的管理，恢复卵巢排卵功能及增加卵巢对促排卵的敏感性，并减缓远期健康威胁。

多囊卵巢综合征（PCOS）病因及发病机制

人体疾病往往是基因与环境的共同作用导致疾病的发生，基因受遗传因素的影响很大，作为功能医学医生来说，会更多的关注环境因素的影响包括——图片。

>遗传学与环境的复杂相互作用（表观遗传学）

研究显示暴露于宫内高雄激素环境的雌性动物容易发生不排卵、多囊卵巢；PCOS女性携带CYP11A基因，和胰岛素改变串联重复序列，易触发雄激素和胰岛素的正常升高。

    > 荷尔蒙紊乱

    √ 压力与肾上腺失衡

    √ PCOS是下丘脑-垂体-卵巢轴失衡

    √ 甲状腺功能减退症是原因之一

一项对十几岁少女与PCOS研究表明：当甲减治疗后，超声发现卵巢囊肿好转，且LH水平也有下降。另一项发现∶PCOS患者中27%有甲状腺抗体升高；42%甲状腺超声检查与自身免疫性甲状腺炎是一致的；PCOS患者发生自身免疫性甲状腺炎的患病率比没有PCOS患者高3倍以上。

> 接触内分泌干扰物及某些药物：如抗癫痫药（AEDs)及肝酶诱导剂(苯妥英钠、苯巴比妥与卡马西平)

1.有研究曾指出，双酚A、塑化剂、防腐剂等有类雌激素作用，能与雌激素受体结合，干扰内分泌系统正常运作，导致无排卵或刺激胰岛素抵抗的发生和高雄激素血症。

2.研究表明，服用抗癫痫药物(AEDs)的时间越久，癫痫患者患PCOS的可能性越大。癫痫妇女是易罹患PCOS的特殊亚群。在这个亚群中，PCOs发生率约为26％。

> 子宫内启动氧化应激：

• PCOS体型瘦的女性与正常肥胖女性相比，氧化应激程度更高：多囊卵巢综合症增加氧化应激，与肥胖和胰岛素抵抗无关。

• 促进动脉粥样硬化各阶段进展。

• 髓过氧化物酶（MPO）产生活性氧，可直接导致氧化应激增加和慢性炎症。

• 与空腹胰岛素、胰岛素抵抗、体重指数、甘油三酯水平和空腹血糖相关的hs-CRP阳性，与SHBG呈负相关。

> 肠道炎症和系统炎症、肠道菌群

炎症是多囊卵巢综合征的驱动力

• PCOS患者血清MCP-1水平均明显升高。

• PCOS患者血清C反应蛋白（CRP）水平升高。

• 血清IL-18、IL-1β、IL1-α、US-CRP明显升高。

• PCOS患者血清中白介素18水平显著上升，并与肥胖、胰岛素抵抗、睾酮含量、LH/FSH值显著正相关。

• PCOS患者单核巨噬细胞中MCP-1mRNA表达明显升高，引起内皮细胞功能紊乱，可能增加动脉粥样硬化发生风险。

  （肠道菌群在PCOS发病中的作用及机制见图1）

  肠道微生物群失调

• 水肿导致粘膜通透性变差。

• 脂多糖通过结肠阴性菌进入系统循环。

• 通过释放炎性细胞因子激活免疫系统会干扰胰岛素受体功能，增加卵巢雄激素生成，并改变正常的卵泡发育。

> 胎儿子宫内的产前畸形

以上是PCOS的病因及发病机制，那么临床一般会做哪些检查呢？

1. 性激素6项

2. 卵巢储备功能（AMH）

3. 卵巢超声

4. 皮质醇、游离睾酮

5. 糖化血红蛋白

6. 糖耐量及胰岛素释放

7. 甲状腺功能

8. 肝肾功及血脂

9. 心电图

10. 同型半胱氨酸（HCY）

    多囊卵巢综合征发病机制总结见图1

图1

PCOS生理生化指标失衡总结

> 雄激素升高∶ 睾酮水平，以及其他雄激素如雄烯二酮升高

> 胰岛素水平升高，有胰岛素抵抗

> LH/FSH比值升高（LH/FSH比值大于2，LH升高及FSH降低）

> DHEA水平升高

> 高雌酮（E1比E2高）

> 血脂异常

> 高血压

> 高同型半胱氨酸（HCY）血症

HCY 是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的中间产物，正常人体内 Hcy 的合成和分解保持平衡，其代谢过程中任何关键酶或辅助因子缺乏或酶活性降低均可导致 Hcy 代谢障碍，使之蓄积而形成高 Hcy 血症。研究结果显示提示 PCOS患者血浆Hcy 浓度升高并非叶酸、B族维生素缺乏所致，而主要与 PCOS的异常内分泌特征有关，IR可能是其血浆Hcy升高的重要原因。

多囊卵巢综合征（PCOS）案例

患者基本信息

陈女士   26岁   未婚   汉族  身高：159cm  体重：39kg  BMI：15.4

BP：105/78mmHg   职业：客服人员  

主诉：反复心悸、胸闷、双手抖6月余，加重伴左胸痛2小时。

现病史：患者6月前无明显诱因心悸、胸闷，双手发抖，2小时前症状加重，伴左胸痛，自感发热，无头痛，无出汗、无憋气，无咳嗽咳痰。询问病史，因工作繁忙，出现症状以来，未就诊明确原因；平素工作压力较大，经常早夜班（晚上10:00左右下班，到家11:00左右，凌晨1:00左右睡觉），睡眠障碍（入睡困难，眠浅易醒），早上7:00左右起床，晨起疲乏。未处理遂就诊。病程中精神欠佳，食欲较差，易便秘（3—4天一次，大便干结）。每周3次游泳，每次1小时，运动后有心悸症状。

个人史及既往史：小时候有过敏性紫癜发作史，治疗近2年（记不住发作年龄）；2年前因月经不调在外院诊断“多囊“未予干预；年初查出FT4升高，诊断甲亢未干预；4个月前在某专科医院胃肠镜检查：糜烂性胃炎、食管白斑、结肠微腺管瘤，幽门螺杆菌感染，予抗幽门螺杆菌治疗后症状未改善，于2月前在*区人民医院复查胃镜显示：胃息肉，予以息肉摘除；因心悸、手抖查甲功：游离甲状腺素测定（FT4）：23.50pmol/L↑（12.00-22.00）异常，余项未见明显异常。转入某三甲医院住院进一步检查治疗，医院进行汉密尔顿焦虑量表(HAMA）测试，得分19分，诊断肯定有焦虑；IIAMD结果18分，可能有抑郁。医院予以对症处理，医生建议抗焦虑治疗，患者因感觉治疗一周，心悸、手抖，失眠、疲乏无明显改善故未接受抗焦虑治疗及其他治疗而出院。

家族史：父母较健康，无明显特殊。月经不规律，周期2—3月/次不等，量少，痛经严重，经期心悸、胸闷、双手抖症状加重。每周3次游泳，每次1个小时。

体格检查：体型消瘦，面色微黄，毛孔粗大，额头、后背、前胸痤疮明显。舌苔薄白，甲状腺未触及肿大，乳腺未触及包块，左侧第三肋间压痛，双肺呼吸音清，两肺未闻及干湿性啰音，心尖波动位置正常，心率80次/分，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹部平坦，腹部无压痛、反跳痛及腹肌紧张。

临床检查结果汇总见下图

图2

MSQ医学症状问卷评分：症状评分78分，症状顺位前三位依次是：消化道；心神；能量/活动。

抑郁焦虑量表评分：总D的分数2分，总A分数12分，属于中度焦虑。

胃酸分泌功能评估：评分40分，属于胃酸缺乏。

综合评估：胃肠道慢性炎症、氧化应激、营养不良、压力失衡、代谢紊乱，毒素问题。

功能医学检测：

1. 慢性食物敏感；

2. 全套有机酸；

3. 维生素D全套；

4. 肾上腺皮质压力分析；

5. 环境荷尔蒙分析；

6. 睡眠激素平衡分析。

按照功能医学思维模式“两个核心问题”“五个引起疾病的环境因素”、“七个生理失衡”，我们要把损害患者健康的因素祛除，把保护患者的因素加强。

生活方式管理是重中之重——生活方式干预是PCOS患者首选的基础治疗。

国内外研究表明，影响PCOS患者生活方式改善的自身因素包括患者对疾病认知程度、自身毅力、内在动机、心理状态、BMI、受教育程度等。

第一步，加强患者自身管理，提高患者的疾病认知水平。宣教多囊知识，科普各种饮食、运动方法及行为习惯，引导其有意识地对自身疾病进行健康管理，促进其长期自觉保持健康生活方式。

第二步，依据患者工作性质等制定个性化运动方案。要求患者增加户外活动阳光有助维生素 D 的合成，适度运动可以增加胰岛素敏感性。

患者属于消瘦型多囊，每周3次1个小时的游泳超出其身体可承受的能力，机体处于过度氧化应激和压力的过度反应状态。建议建议其以舒缓的运动，比如冥想、八段锦、轻柔瑜伽为主，每周3—5次，每次30分钟以内。以身体舒适为主。

第三步 ，由医师、营养师、健康管理师等组成体重管理协作团队，共同参与患者的体重管理。围绕如何增加患者体重，营养师制定了专属餐单，指导患者养成健康的饮食习惯。减少碳水化合物摄入（减轻胰岛素抵抗），停食慢性过敏食物（减轻炎症），增加新鲜蔬菜水果（增加抗氧化维生素摄入）等。

图3

第四步，指导冥想减压放松。减少压力导致肾上腺失衡；早睡早起保证睡眠，通过睡眠修复受损细胞。同时为了平衡肾上腺功能：应用南非醉茄、磷脂酰丝氨酸，双向调节肾上腺功能。

肠道5R干预

1. 移除：移除敏感食物，遵循低碳水饮食，尝试短期生酮饮食，同时给予植物抗菌剂，先后给予如G.I. Detox，Biocidin®Capsule；Olivirex®、Biocidin®Liquid等

2. 替代：补充不足或缺乏的营养物质：如胃酸替代物、B族维生素、维生素D；

3. 再接种：补充好的胃肠菌群（4R益生菌及广谱益生菌）来获得更为理想的平衡肠道环境；

4. 修复：对胃肠黏膜的愈合和再生提供营养支持：如UltraGI Replenish；同时注意肝脏代谢的支持；

5. 再平衡：恢复病人健康平衡生活方式和生理功能平衡。调整规律生活和放松瑜伽训练心理治疗。

第一个月：

在坚持5R干预的同时，还补充维生素D3、复合维生素 B族等细胞线粒体代谢所需要原料，促进细胞碳水化合物代谢，减轻胰岛素抵抗。其中复合 B 族应用含有甲基化叶酸和甲基化 B12 的活性物质，可以加速压力激素和雄激素等代谢。Ashwagandha（南非醉茄）PS 100（磷脂酰丝氨酸)联合用于焦虑及皮质醇水平比较高的症状。第一个月结束后患者症状改善不明显，第二个月加强肠道免疫，增加DHEA，支持雌激素生成；第二个月结束后患者症状改善明显，第三个月着重平衡压力和改善睡眠，抗氧化应激，加了甘氨酸螯合镁、Adreset（平衡压力）。

调理三个月患者后各项生理指标变化的对比：

图4

图5

图6

超声复查：卵巢多囊样改变恢复正常

图7

患者调理前后主观感受

患者主观感受明显改善，心悸不适、手抖症状明显缓解，失眠、疲乏症状改善；焦虑、嗳气、打嗝、腹胀等症状消失；大便正常，月经周期正常，痛经明显缓解，营养状况改善，体重增加。由于考虑到费用负担，患者目前主要进行生活方式的管理。截止发稿前复查，胃功能正常、尿酸、尿常规复查均正常。但是发现患者面部仍有散在痤疮，嘱其一定要注意生活方式的管理。必要时建议做环境荷尔蒙、重金属的评估及干预。

总结：用功能医学的思维模式干预非肥胖型多囊卵巢综合征，并没有采用传统二甲双胍治疗胰岛素抵抗，而是根据患者个性化的评估后，应用细胞和组织需要的营养成份进行修复，重塑生理系统的失衡。干预原则符合功能医学"两个核心"一祛除危害健康的致病因素，如祛除不该吃的食物、不该升高的胰岛素、雄激素等等；补充维护健康所需要，而身体又缺乏的成份，如维生素 D3、细胞线粒体产生能量所需要复合B族、益生菌等等。最终达到非肥胖PCOS患者治疗应着重调整HPO轴的功能，恢复正常月经、有生育需求者帮助促排卵指导受孕的目的。

讲师简介